Em São Francisco, Jill Valentine está lidando com um surto de zumbis e um novo T-Virus, Leon Kennedy está no encalço de um cientista DARPA sequestrado e Claire Redfield está investigando um peixe monstruoso que está matando baleias na baía. Acompanhados por Chris Redfield e Rebecca Chambers, eles descobrem que as pistas de seus casos separados convergem para o mesmo local, a Ilha de Alcatraz, onde um novo mal se estabeleceu e aguarda sua chegada.