Após a morte do pai, Xerxes (Rodrigo Santoro) dá início a uma jornada de vingança e ruma em direção à Grécia, com seu exército sendo liderado por Artemisia (Eva Green). Enquanto os 300 espartanos liderados por Leonidas tantam combater o Deus-Rei, os exércitos do resto da Grécia se unem para uma batalha com as tropas de Artemisia no mar. Themistocles (Sullivan Stapleton) é o responsável por liderar os gregos.