1981, Colômbia. Líder do Cartel de Medellín, Pablo Escobar (Javier Bardem) é um dos maiores traficantes de cocaína para os Estados Unidos, o que faz com que governo de Ronald Reagan insista na criação de um tratado entre os dois países que permita que ele seja julgado em solo americano. Decidido a combater tal ideia, Escobar se candidata e é eleito deputado federal. Paralelamente, ele se envolve com Virginia Vallejo (Penélope Cruz), uma popular apresentadora de TV que não se importa em como o amante consegue sua fortuna, apenas em como o dinheiro é empregado.